Neuroligin ein Typ I Membranprotein, ein Zelladhäsionsprotein an der postsynaptischen Membran, die die Bildung und Aufrechterhaltung von Synapsen von Neuronen vermittelt. Neuroligine wirken als Liganden für die β-Neurexine, die Zelladhäsionsproteine ​​präsynaptisch befinden. Neuroligin und β-neurexin "shake hands", was in der Verbindung zwischen zwei Neuronen und die Herstellung einer Synapse. Neuroligine auch die Eigenschaften von neuronalen Netzen beeinflussen, indem Sie die synaptische Funktionen, und sie vermitteln Signalisierung durch die Einstellung und Stabilisierung der synaptischen Schlüsselkomponenten. Neuroligine mit anderen Proteinen wechselwirken, um postsynaptische Neurotransmitterrezeptoren und Kanäle in der postsynaptischen Dichte zu lokalisieren, wenn die Zelle reift. Zusätzlich werden neuroligins in menschlichen peripheren Geweben exprimiert und wurden gefunden, um eine Rolle bei der Angiogenese spielt. Beim Menschen sind Veränderungen in Genen Neuroligine Codieren von Autismus und anderen kognitiven Störungen in Verbindung gebracht.

Struktur

Neuroligine binden mit Hilfe von Ca auf die α-neurexin LNS Domänen und an den β-neurexin LNS Domäne, dann wird ein hetero trans-synaptische Erkennungscode. Durch Beobachtung der Kristallstruktur des neuroligin-1, wurde bestimmt, dass neuroligin-1 bildet ein Dimer, wenn zwei neurexin-1 beta Monomeren zu den neuroligin-1 zwei gegenüberliegende Oberflächen zu binden. Dies bildet ein Heterotetramer, das eine Schnittstelle für das Binden enthält Ca. Die Wechselwirkung von neuroligin und neurexin um ein Heterotetramer Form durch alternativ gespleißte Standorten in der Nähe der Bindungsgrenzfläche angeordnet ist, um sowohl in der Ca neuroligin-1 und der neurexin-1 beta überwacht.

Die extrazelluläre Domäne NLGN besteht hauptsächlich aus einer Region, die homolog zu Acetylcholinesterasen ist, aber die Aminosäuren wichtig für die Katalyse in AChE sind nicht NLGN, die Esterase-Aktivität fehlt konserviert. Darüber hinaus ist diese AChE homologe Region von entscheidender Bedeutung für die einwandfreie Funktion NLGN.

Genetik

Neuroligine haben in beiden Wirbeltiere und wirbellose Tiere, einschließlich des Menschen, Nagetiere, Hühner, Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans, Honigbienen und Aplysia identifiziert. Drei Gene für neuroligin Expression wurden bei Mäusen und Ratten gefunden, während Menschen exprimieren fünf Genen. Drosophila exprimieren vier Gene, die Honigbienen auszudrücken fünf Gene, und beide C. elegans und Aplysia zum Ausdruck bringen ein einzelnes Gen für Neuroligin.

Die bekannten Neuroligin-Gene in Homo sapiens gehören NLGN1, NLGN2, NLGN3, NLGN4X und NLGN5. Jedes Gen wurde gefunden, daß andere Einflüsse auf die synaptische Transmission aufweisen.

Ausdruck

Die Expression von Neuroligine kann zwischen den Arten unterscheiden. Neuroligin 1 ist speziell im ZNS bei Synapsen ausgedrückt. Bei Menschen, die Expression von Neuroligin 1 niedrig vor der Geburt und die postnatale Erhöhungen zwischen 1-8 Tagen und bleibt hoch bis ins Erwachsenenalter. Diese postnatalen Anstieg während der aktiven Synaptogenese entspricht Ausdruck der postsynaptischen Dichte Protein-95 erhöht. Neuroligin 2 hauptsächlich auf hemmende Synapsen im ZNS konzentriert, aber bei Mäusen und Menschen kann sie auch in Geweben wie der Bauchspeicheldrüse, der Lunge, Endothel, Uterus, Kolon und ausgedrückt werden. Neuroligin 3 in ZNS-Neuronen, sowie eine Vielzahl von Gliazellen bei Mäusen und Ratten, und Hirn, Herz, Skelettmuskel, Plazenta, und der Bauchspeicheldrüse in Menschen exprimiert. Neuroligin 4X, nur beim Menschen gefunden wird, wird in das Herz, Leber, Skelettmuskel, Pankreas, und das niedrige Niveau im Gehirn exprimiert. Neuroligin 5, auf dem Y-Chromosom lokalisiert ist, ist nur 19 Aminosäuren verschieden Neuroligin 4X. Neuroligin-mRNA in menschlichen Endothelzellen aus großen Blutgefäße und in Hinterwurzelganglien vorhanden.

Alternatives Spleißen

Alternatives Splicing, eine Modifikation, die nach der Transkription der mRNA auftritt, regelt neuroligins "Bindungsselektivität für α- oder β-Neurexine sowie die Funktion der Synapsen. Alternatives Spleißen in Neuroligine tritt in der Hauptfunktionsbereich, der Acetylcholinesterase-homologe Region. Weil Neuroligin hat zwei konservierte Spleißstellen in dieser Region, Websites, A und B, sind bis zu vier verschiedene Isoformen für jeden Neuroligin-Gen möglich. Neurexine auch alternative Spleißen unterzogen, und bestimmte Spleißvarianten neuroligins und Neurexine selektiver sind für einander. Spezifische Paarung von Splice-Varianten wirkt sich auch auf synaptische Funktion. Zum Beispiel Neuroligine fehlt die B splice Einsatz und β-Neurexine mit der S4 Einsatz zu fördern Differenzierung von hemmenden, GABAergen Synapsen. Auf der anderen Seite, Neuroligine mit dem B Einsatz und β-Neurexine fehlt die S4 Einsatz zu fördern Differenzierung der erregenden, glutamatergen Synapsen. Die Ein Einsatz kann Neuroligin Lokalisation und Funktion an inhibitorischen Synapsen zu fördern, aber die Mechanismen sind unbekannt.

Aktivität mit Neurexin

Neurexin und Neuroligin arbeiten zusammen, um zu sammeln und pflegen die Zytoskelett-Komponenten benötigt, um synaptischer Vesikel lokalisieren. Neurexin ist für die spannungsabhängigen Ca-Kanäle, die für die Freisetzung von Bläschen erforderlichen enthaltend erforderlichenfalls während neuroligin bindet neurexin um die erforderlichen Neurotransmitter-Rezeptoren und Proteine, für postsynaptischen Spezialisierung lokalisieren. Am postsynaptischen Ort werden neuroligins spezialisierte Proteine, spezifische Neurotransmitterrezeptoren und Kanäle zu stimulieren dicht besetzen spezialisierten Regionen der postsynaptischen Endgerät während der Reifung der Synapse vernetzt. Da alle Entwicklungs Synapsen enthalten Neurexine und Neuroligine können Entwicklungszellen viele verschiedene Verbindungen zu anderen Zellen zu machen.

Synapsenbildung

Neuroligin ausreicht, um neue funktionelle präsynaptischen in vitro zu bilden. , Gibt es Hinweise darauf, dass zusätzliche Adhäsionsmoleküle, wie beispielsweise Immunglobulin-Domäne und Cadherin Familie Proteinen vermitteln den ersten Kontakt zwischen den Axonen und Dendriten für eine Synapse. Neurexine und Neuroligine dann verstärken den Kontakt.

Zusätzlich zu der Selektivität der Spleißvarianten, die Pegel der Neuroligine Neurexine und anderen interagierenden Proteinen zu den prä- und postsynaptischen Membranen vorhanden beeinflussen die Differenzierung und Balance der Synapsen. Wie Synapsen während der Synaptogenese zu bilden, unterscheiden sie sich in eine von zwei Kategorien: erregend oder hemmend. Synapsen haben Wahrscheinlichkeit Brennen ein Aktionspotential im postsynaptischen Neuron erhöht und sind oft glutamatergen oder Synapsen, in denen die Neurotransmitter Glutamat freigesetzt wird. Hemmende Synapsen haben Wahrscheinlichkeit Brennen ein Aktionspotential in dem postsynaptischen Neuron verringert und sind oft GABAergen, wobei die Neurotransmitter GABA freigegeben wird. Vor allem während der frühen Entwicklung, müssen Nervenzellen ein angemessenes Gleichgewicht exzitatorischer vs. hemmende synaptische Input, als die E / I-Verhältnis bezeichnet empfangen. In der Tat wird ein Ungleichgewicht in der E / I-Verhältnis gedacht, um bei autistischen Spektrum-Störungen beteiligt sein.

Neuroligin 1 lokalisiert sich an Synapsen, Neuroligin 2 an inhibitorischen Synapsen und Neuroligin 3 an beiden. Verringerung der Anteile der neuroligins 1, 2 und 3 zu einer starken Verminderung der hemmenden Eingangs wenig Verringerung exzitatorischen Eingang. Darüber hinaus interagiert Neuroligine mit PSD-95, einem intrazellulären Protein, das synaptische Proteine ​​verankert in der postsynaptischen Dichte von Synapsen und Gephyrin, die jeweilige Gerüstprotein inhibitorischer post-Synapsen. Zusätzlich neuroligin 2 und 4 spezifisch mit collybistin ein Protein, das die Lokalisierung der Gephyrin regelt interagieren. Das Niveau der PSD-95 angezeigt wird, das Gleichgewicht der erregenden und hemmenden Eingaben beeinflussen. Eine Zunahme im Verhältnis von PSD-95 bis neuroligin führte zu einem Anstieg in der E / I-Verhältnis, und eine Abnahme in der / neuroligin Verhältnis PSD-95 hatte den gegenteiligen Effekt. Auch die Überexpression von PSD-95 leitet Neuroligin-2 aus exzitatorischen zu inhibitorischen Synapsen, die Stärkung der exzitatorischen Eingang und die Verringerung der hemmenden Eingang. Diese Wechselwirkungen von Neuroligin, neurexin und interagierende Proteine, wie PSD-95 weisen auf eine mögliche regulatorische Mechanismus, der Entwicklung und der Bilanz von erregenden und hemmenden Synapsen kontrolliert, durch homöostatische Rückkopplungsmechanismen geregelt.

Klinische Bedeutung, um ASD

Neuroligin Dysfunktion bei autistischen Spektrum-Störungen in Verbindung gebracht. Verschiedene genetische Veränderungen haben in Neuroligin-Gene bei Patienten mit ASD, einschließlich Punktmutationen, Missense-Mutationen und interne Deletionen nachgewiesen. In Studien über Familienmitglieder mit X-chromosomal Autismus gemacht, spezifische Mutationen NLGN 3 und 4 NLGN wurden identifiziert. Diese Mutationen wurde gezeigt, dass, wie neuroligins Funktion beeinflussen, und haben gezeigt, dass mit der synaptischen Übertragung stören. 19 der 69 bekannten Proteinen in X-linked Autismus kodieren postsynaptischen Proteine ​​mutierte enthalten Neuroligine.

NLGN 3 Mutationen

Mutiertes NLGN 3-Gen, R451C, ist kloniert worden. Die Mutante wurde gezeigt, dass defekte neuroligin Handel und Retention des mutierten Proteins in das endoplasmatische Retikulum bewirken. Die geringe Menge an Protein-Mutante, die die Zellmembran erreicht zeigten verminderte Bindungsaktivität für neurexin-1, die mit einem Verlust der Funktion. Das mutierte Gen wurde kloniert und wurde in Mäuse eingebracht, was zu einer beeinträchtigten sozialen Interaktionen verbesserte räumliche Lernvermögen und erhöhte inhibitorische synaptische Übertragung. Löschen NLGN 3 nicht diese Effekte zu produzieren, was auf R451C ein gain-of-function Mutationen sein. Dies stützt die Behauptung, dass hemmende synaptische Übertragung erhöht möglicherweise Autismus menschlichen beizutragen.

NLGN 4 Mutationen

Mutationen in NLGN 4 wurden auch bei Personen mit X-chromosomal Autismus gefunden worden. Ein Frame-Shift-Mutation 1186T wurde gefunden, dass eine frühe Stopcodon und vorzeitige Trunkierung Protein verursachen. Diese Mutation führt intrazelluläre Retention von mutierten Proteinen, was möglicherweise beeinträchtigte Funktion eines synaptischen Zelladhäsionsmolekül und die die Bindung des Proteins an seinen neuroligin präsynaptischen Partnern Neurexine und unterbricht dadurch wesentlichen synaptische Funktion. Andere Mutationen NLGN 4 im Zusammenhang mit Autismus gefunden gehören ein 2-bp-Deletion, 1253delAG im NLGN4 Gen, das eine Frameshift und ein vorzeitiges Stoppcodon verursacht. Andere Mutation ist eine Deletion im hemizygoten NLGN4 Gens umfassend Exons 4, 5 und 6. Das 757-kb-Deletion wurde vorhergesagt, dass in einer deutlich verkürzten Proteins führen.