Nicolaou Taxol Totalsynthese

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März 31, 2016 Katharina Freund N 0 9

Die Nicolaou Taxol Totalsynthese von KC Nicolaou und seine Gruppe im Jahr 1994 veröffentlicht betrifft die Totalsynthese von Taxol. Diese organischen Synthese wurde in Nicolaou Buch "Classics in Total Synthesis" enthalten. Taxol ist ein wichtiges Medikament in der Behandlung von Krebs, sondern auch teuer, da die Verbindung aus einer knappen Ressource, nämlich der pazifischen Eibe gewonnen.

Dieser Syntheseweg zu Taxol ist eine von mehreren; andere Gruppen haben ihre eigenen Lösungen mit einer linearen Synthese ausgehend von Borneol vorgestellt, insbesondere die Gruppe von Holton, die Samuel Danishefsky-Gruppe ausgehend von der Wieland-Miescher-Keton und der Wender-Gruppe aus Pinen.

Die Nicolaou Synthese ist ein gutes Beispiel für konvergente Synthese, weil das Molekül von 3 vormontiert Synthone montiert. Zwei Hauptteile sind Cyclohexenringe A und C, die durch zwei kurze Brücken Erstellung eines 8-gliedrigen Ring in der Mitte verbunden sind. Die dritte vormontierte Teil ist ein Amid Schwanz. Ring D ist ein Oxetanring fusioniert C. Ring Zwei wichtige chemische Umwandlungen sind die Shapiro-Reaktion und die Pinakol-Kupplung. Der Gesamtsynthese wurde 1995 in einer Reihe von vier Papiere in Journal of the American Chemical Society.

Retro

Wie in Schema I dargestellt Retro wurde Taxol aus Diol 7.2 durch eine Ester-Bindung abgeleitet ist, gemäß dem Ojima-Holton-Verfahren. Dieses Diol stammt aus Carbonat 6,3 durch die Zugabe von Phenyllithium. Der Oxetanring in Verbindung 6.3 wurde über eine SN2-Reaktion mit einem Mesylat aus Acetat 4,9 ableiten, erhalten. Ring B wurde über eine McMurry-Reaktion mit Dialdehyd 4,8, die letztlich aus Aldehyd 4.2 und 3.6 mit einem Hydrazon Shapiro Kupplungsreaktion abgeleitet geschlossen.

Retro Schema II zeigt an, dass sowohl der Aldehyd und das Hydrazon im Shapiro Kupplungsreaktion eingesetzt wurden synthetisiert unter Verwendung von Diels-Alder-Reaktionen.

C-Ring-Synthese

Wie in Schema 1 gezeigt, ist die Synthese der Ringe Ring C begann mit einem Diels-Alder-Reaktion zwischen 1,3-Dien und Dienophil 1,1 in Gegenwart von Phenylboronsäure, die nach Zugabe von 2,2-Dimethyl-1,3-Propandiol, ergab fünfgliedrigen Lactons 1,8 in 62% Ausbeute. Boron diente als Molekular Haltegurt und ausgerichtet sowohl Dien und Dienophil für dieses endo-Diels-Alder-Cycloaddition. Nach Schützen der Hydroxygruppen als tert-Butyldimethylsilylether, Reduktion des Esters mit Lithiumaluminiumhydrid und selektive Entschützen der sekundären Hydroxylgruppe gab Lacton diol 1,11. Die ungewöhnliche Lacton Hydrate 1.9 und 1.10 wurden als synthetische Zwischenprodukte in diesem Verfahren isoliert.

Lacton Diol 2.1, nach selektiver Schutz wurde mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, um Triol 2,4 ergeben. Dieses Triol nach Schutz wie die 5-gliedrigen Ring Acetonid, selektiv zum Aldehyd unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin-N-oxid oxidiert. Aldehyd 2,6 diente als Ausgangspunkt für die Konstruktion von Ring B.

Ein Ring-Synthese

Der A-Ring-Synthese begann mit einem Diels-Alder-Reaktion des Diens 3.1 mit dem im Handel erhältlichen 2-Chloracrylnitril Dienophil 3,2 bis 3,3 Hexen vollständig regioselektiv zu ergeben. Hydrolyse des cyanochloro Gruppe und gleichzeitige Abspaltung der Acetatgruppe führte zu Hydroxyketon 3.4. Die Hydroxyl-Gruppe als ein tert-Butyldimethylsilylether geschützt. In Vorbereitung eines Shapiro Umsetzung wurde diese Keton Hydrazon 3.6 umgewandelt.

B Ring-Synthese

Die Kopplung von Ring A und Ring C erstellt die 8-gliedrigen B-Ring. Eine Verbindung über eine nucleophile Addition eines Vinyllithium-Verbindung zu einem Aldehyd und die andere Verbindung durch eine Pinakol-Kupplung von zwei Aldehyden.

Ein Shapiro Reaktion des Vinyllithium Verbindung aus Hydrazon 4.1 mit Aldehyd 4,2 abgeleitet macht die erste Verbindung, die der B-Ring werden wird. Die Steuerung der Stereochemie in 4,3 wird angenommen aufgrund der Nähe des axialen Methylgruppe, von der relativen Hinderung der Si-Seite in der auf der rechten Seite gezeigt, Orientierung ableiten. Epoxidierung mit Vanadyl umgewandelt Alken 4,5 bis 4,4 Epoxidgruppen, die durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid ergab Diol 4.5. Dieses Diol wurde dann wie Carbonatester 4.6 geschützt. Die Carbonatgruppe diente auch dazu, die Steifigkeit in der Ringstruktur für die bevorstehende Pinakol-Kupplung zu schaffen. Die beiden Silylether-Gruppen wurden entfernt, und das Diol 4,7 wurde dann oxidiert Dialdehyd 4,8 mit N-Methylmorpholin-N-oxid in Gegenwart einer katalytischen Menge von Tetrapropylammoniumperruthenat ergeben. Im letzten Schritt der Bildung von Ring B eine Pinakolkupplung unter Verwendung von Bedingungen von McMurry Chlorid und einer Zink- / Kupfer-Legierung entwickelt) ergab Diol 4.9.

Auflösung

An diesem Punkt in der Synthese von Taxol war das Material ein racemisches Gemisch. Um das gewünschte Enantiomer zu erhalten, wurde Allylalkohol 4,9 mit --camphanic Chlorid und Dimethylaminopyridin acyliert, wodurch zwei Diastereomeren. Diese wurden dann unter Verwendung von Standard-Säulenchromatographie getrennt. Das gewünschte Enantiomer wurde dann isoliert, wenn einer der getrennten disatereomers wurde mit Kaliumbicarbonat in Methanol behandelt.

D-Ring-Synthese

Das gewünschte Enantiomer von Auflösung, Allylalkohol 5.1 wurde mit Essigsäureanhydrid und 4-Pyridin in Methylenchlorid acetyliert, Monoacetat 5,2 ergeben. Es ist bemerkenswert, dass diese Reaktion war exklusiv für den Allylalkohol, und die benachbarte Hydroxygruppe nicht acetyliert. Alkohol 5,2 wurde mit Tetrapropylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin N-Oxid oxidiert zum Keton 5,3 ergeben. Alken 5.3 unterzog Hydroborierung in Tetrahydrofuran. Oxidation mit basischem Wasserstoffperoxid und Natriumbicarbonat ergab Alkohol 5,4 in 35% Ausbeute mit 15% Ausbeute ein Regioisomer. Acetonid wurde entfernt, wobei 5,5 triol. Dieser Alkohol wurde monoacetylierten, um Acetat 5.6 zu geben. Die Benzylgruppe wurde entfernt und mit einer Triethylsilylgruppe ersetzt. Diol 5,7 wurde selektiv unter Verwendung von Methansulfonylchlorid und 4-Pyridin-Mesylat 5,8, in 78% Ausbeute zu geben aktiviert.

Die Acetylgruppe in 6.1 wurde entfernt, um primäre Alkohol 6.2 zu geben. Die Taxol Ring wurde durch eine intramolekulare nucleophile Substitution mit diesen Hydroxylgruppen an Oxetan-6,3 zu ergeben. Nach der Acetylierung wurde Phenyllithium verwendet, um die Carbonatester Ring zu öffnen, um Alkohol 6.5 zu geben. Allylische Oxidation mit Pyridiniumchlorochromat, Natriumacetat und Celite ergab Keton 6,6, das anschließend unter Verwendung von Natriumborhydrid zum sekundären Alkohol 6,7 geben reduziert wurde. Dies war die letzte Verbindung, vor der Zugabe des Amids Schwanz.

Schwanz hinaus

Wie in Schema 7 gezeigt, Ojima Lactam 7,1 mit Alkohol umgesetzt 7,2 mit Natrium Bisamid als Basis. Dieser Alkohol ist Triethylsilylether des natürlich vorkommenden Baccatin III-Verbindung. Die verwandte Verbindung, 10-Deacetylbaccatin III ist in Taxus baccata gefunden, die auch als europäische Yew bekannt, in einer Konzentration von 1 Gramm pro Kilogramm Blätter. Die Entfernung der Triethylsilyl-Schutzgruppe gab Taxol.

Vorläufersynthese

Synthese des Diels-Alder-Dienophil für Ring C

Der Ethylester von Propionsäure wurde bromiert und dann umgewandelt, um die Wittig-Reagens unter Verwendung von Triphenylphosphin. Aldehyd 6 wurde aus Allylalkohol Schutz wie die tert-butyldiphenylsilylether gefolgt von Ozonolyse erhalten. Wittig-Reagens 3 und Aldehyd 6 in einer Wittig-Reaktion umgesetzt wird, um ungesättigte Ester 7, die Schutzgruppe abgespalten wurde Dienophil 8 zu ergeben.

Synthese des Diels-Alder-Dien für Ring A

Aldolkondensation von Aceton und Ethylacetoacetat gab β-Ketoesters 3 Ein Grignard-Reaktion mit Methylmagnesiumbromid vorgesehen Alkohol 4, der Säure unterzogen wurde katalysierte Eliminierung Dien 5. Reduktion geben und Acylierung gab Dien 7.

Schutzgruppen

Ac

Schutz: Essigsäureanhydrid, Pyridin, 4-Pyridin und dicholoromethane

Entschützung: Kaliumcarbonat in Methanol und Wasser als Lösungsmittel

Schutz verhindert Mesylierung des primären Sauerstoff in 5.8.

Acetonid

Schutz: 2,2-Dimethoxypropan und Camphersulfonsäure, und Dichlormethan

Entschützung: Salzsäure, Methanol, Wasser und Ethylether

Schutz der vicinalen Diol 2.4 erlaubt die verbleibende Hydroxylgruppe in Alkohol 2,5 bis selektiv oxidiert zu Aldehyd 2.6 zu geben. Acetonid viel später in der Synthese bei der Vorbereitung für die Schließung des Ringes entfernt D.

Bn

Schutz: Kaliumhydrid, Tetra-n-butylammoniumjodid und Benzylbromid.

Entschützung: Wasserstoff, Pd2 / C

Sekundäralkohol 2,2 wurde als Benzylether geschützt, so dass die Reduktion des Lactons 2.3 auftreten. Schutz viel später in der Synthese entfernt, um Alkohol 5,7, die als Triethylsilylether erneut geschützt wurde bilden.

Carbonatester

Schutz: Kaliumhydrid, Phosgen

Entfernung der Schutzgruppe: Phenyllithium öffnet die Carbonatester Ring zu Alkohol 6.5 zu geben.

Schutz verleiht Steifigkeit in Ringstruktur zur Pinakol-Kupplung bildende Diol 4,9, und verhindert auch unerwünschten Oxidation bei der Bildung von Dialdehyd 4.8.

Schutz: tert.-Butyldimethylsilylchlorid, Imidazol und Dimethylformamid.

Entschützung: Tetra-n-butylammoniumfluorid

Primären Alkohol 2.1 wurde in Vorbereitung auf Lacton Verringerung 2.3 geschützt. Die Schutzgruppe wurde entfernt, um 4,7-Diol in Vorbereitung für die Pinakol-Kupplung ergeben.